2024年4月，深圳市第三人民医院/国家感染性疾病临床医学研究中心高谦教授团队与北卡罗来纳大学教堂山分校柳清云教授等团队合作，在Nature Communications杂志上发表了题为“Genetically encoded transcriptional plasticity underlies stress adaptation in Mycobacterium tuberculosis”的研究论文（DOI：10.1038/s41467-024-47410-5）。研究团队对结核分枝杆菌（MTB）的转录可塑性进行了深入研究，发现这一特性在MTB应对多变环境压力中发挥着关键作用。
转录可塑性是指基因在不同环境条件下转录表达水平的变化程度，这一特性此前在真核生物中已有广泛研究，但在细菌领域，特别是MTB中的了解尚显不足。MTB在其自然生活史中面临着包括缺氧、营养限制、抗生素应用和宿主免疫应答等多重环境压力。为了应对这些挑战，MTB演化出了复杂的转录调控网络。该研究重点探讨了转录可塑性在这一过程中的作用，并揭示了其背后的遗传决定因子。
研究团队基于894个样本的转录组数据，对3891个MTB基因的转录可塑性进行了深入分析（图1）。发现，不同基因的转录可塑性存在显著差异。高转录可塑性基因主要富集在环境压力响应相关途径，如缺氧、宿主免疫和金属离子响应等；而低转录可塑性基因则更多参与基本的生物质合成与代谢过程。此外，研究还发现MTB必需基因的转录可塑性明显低于非必需基因，保守基因的转录可塑性也较低。为了进一步探究影响转录可塑性的基因组特征，研究团队利用回归模型分析了119种基因特征与转录可塑性的相关性。结果显示，基因长度、GC含量、操纵子大小以及转录激活因子数量对转录可塑性的贡献最为显著（图2）。有趣的是，GC含量对转录可塑性的影响呈现出“V”型特征，即GC含量接近MTB基因组平均水平的基因具有更低的转录可塑性。研究还发现，尽管调节子内部的不同基因在转录上表现出同调性，但激活或抑制的幅度却存在很大差异。这种差异可以由基因长度、GC含量等序列特征来解释，这表明序列特征能够独立影响转录可塑性。此外，研究人员还将转录可塑性分析拓展到其他分枝杆菌物种中，发现核心基因的转录可塑性在不同物种间具有相似性，且影响转录可塑性的基因组特征规律一致。这表明转录可塑性及其潜在机制在不同分枝杆菌中是保守的。
图1. MTB 3891个基因的转录表达水平分布（上）和转录可塑性值（下）
图2. 影响转录可塑性的主要基因特征
该研究不仅深化了对MTB适应环境机制的理解，还为开发新型抗结核药物和治疗策略提供了重要线索。未来，科研人员将进一步探索转录可塑性在细菌适应环境过程中的作用，以及如何利用这一特性来对抗结核病这一全球公共卫生挑战。
